암세포가 스스로 살아남기 위해 주변 세포를 설득하고 있다는 사실, 알고 계셨나요? 순천향대학교 의과대학 생화학교실 이윤진·최동식 교수는 최근 발표한 연구를 통해 전립선암 세포들이 세포외소포(작은 나노 입자)를 이용해 다른 세포의 에너지 시스템까지 바꿔버릴 수 있다는 사실을 밝혀냈습니다. 교수님들을 만나, 암세포의 놀라운 생존 전략에 대해 들어보았습니다.

Q. 최근 ‘이달의 우수논문(7월)’에 선정되셨습니다. 선정된 논문과 하고 계신 연구에 대한 소개 부탁드립니다.

A. 해로운 물질이나 적으로부터 회피할 수 있는 동물과 달리, 식물은 고정되어 이를 피할 수 없기 때문에 곰팡이, 바이러스 및 세균 등과 같은 병원체로부터 자신을 보호하는 다양한 항균 물질들을 합성하여 분비하고 있습니다. 저는 이러한 물질들로부터 숨겨져 있는 새로운 항암 기능을 찾고, 낮은 독성과 기존 항암 약물에 상승적 효능을 지닌 항암 후보물질을 발굴하는 연구를 진행하고 있습니다.

Q. 교수님, 이번 연구는 어떤 계기로 시작하게 되셨나요?

A. 암세포들이 항암약물로부터 내성을 얻기 위해 사용하는 전략 중 가장 잘 알려진 기작은 계획된 세포사인 아폽토시스 (apoptosis)로부터 암세포의 회피 능력을 높이는 일입니다. 저는 많은 암종에서 관찰되는 아폽토시스 저항성을 극복하기 위한 방안으로, 또 다른 계획된 세포사인 괴사성 프로그램 세포사 (necroptosis)를 활성화시키는 물질들을 발굴하여 기존 항암제의 효능 저하를 보완할 수 있는 기술 개발을 수행하고 있으며, 그 과정에서 항암제 내성이 증가된 전립선암세포에서 포도당 이용 능력이 더욱 증가되어 있음을 확인하였습니다. 그 후, 항암제 내성세포에서 포도당분해 과정의 활성화 기전은 저의 중요한 관심 사항이었으며, 특히, 세포들이 분비하는 작은 소포들의 역할에 주목해 오던 중, 이 분야의 전문가인 최동식교수님과 함께 공동 연구를 수행한 결과, 의미있는 발견을 이루게 되었습니다.

Q. 암세포들끼리 정보를 주고받는다는 게 정말 가능한 일인가요?

A. 세균과 같은 단세포 생물은 주위의 신호를 인식하여 해로운 환경에서 달아나거나 영양분이 풍부한 환경으로 이동할 수 있지만, 인간과 같이 다세포 생물에서는 구성하는 개개의 세포가 고유한 기능을 수행하고 있으며, 필요한 신호를 세포들간에 서로 교류함으로써 하나의 개체로서 통합된 기능을 효율적으로 수행합니다. 이러한 세포간 신호전달은 세포 외부환경의 변화에 대한 효율적인 적응 수단이며, 대사의 reprogramming을 종종 수반합니다. 세포가 신호를 서로 교환하는 방법으로는 세포사이의 통로를 통해 직접 교환하거나 세포 표면에 부착한 신호물질이 다른 세포에 결합하는 직접 전달 방법이 있으나, 분비한 신호 물질 (호르몬, 신경전도물질 등)에 의한 신호교환 방식이 가장 많이 알려진 방법입니다. 생체에서 작용하는 신호물질 들은 많이 발견되어 생리적 기능과 작용기전 그리고 질병과의 관계 등이 알려져 있으며, 새로운 신호물질과 그 기능도 계속 밝혀지고 있다. 세포외소포(EV)는 세포간 신호전달 과정에서 신호전달 분자를 운반하거나, 세포 표면으로 신호를 전달하는 중요한 역할을 하고 있으며, 특히, 종양미세환경에서 종양 세포의 악성도를 유지하고 증가시키기 위한 신호전달에 관여되고 있음이 밝혀지고 있습니다.

Q. 세포외소포(EV)는 암 연구에서 왜 중요한가요?

A. 종양미세환경에서 암세포에서 분비하는 세포외소포는 다양한 기전을 통해 종양 성장, 혈관신생, 침윤, 전이 및 면역 반응 억제 등을 포함한 악성 변화에 깊게 연루되어 있습니다. 세포외소포는 암세포의 침윤과 전이를 촉진하고, 혈관신생과 관련된 단백질과 miRNA를 운반하여 전이성 니치 (PMN) 형성에 참여하며, 상피-중간엽 전이 (EMT) 세포의 증식을 유도하여 줄기 세포와 유사한 특성을 지닌 세포의 형성을 촉진합니다. 또한, 암세포 유래 세포외소포는 치료 저항성의 촉진, 세포 내 항세포사멸 경로를 활성화, 항종양 면역세포 반응의 억제 등을 유도하는 물질들을 전달하여 악성화에 적극적으로 기여하는 것으로 보이며, 암 진단 및 치료, 약물 전달 등 암연구에서 유망한 잠재력을 보이는 타킷으로 생각됩니다. 그러나, 세포외소포의 임상적 이용을 위해서는 종양미세환경에서의 암세포 소통에서의 세포외소포의 역할과 표적화 기전 및 소포내에 함유된 내용물의 생물학적 중요성 등을 포함하여 밝혀져야 할 부분이 많이 남아있으며, 생체액 내 반감기, 순환계 내 세포외소포의 정량화, 기존 기술과의 검출 및 변형 호환성 등과 같은 표준화된 제조 공정을 수립해야 할 필요성이 있습니다.

Q. 전립선암 외에도 이런 방식이 적용될 수 있을까요?

A. 인체를 이루고 있는 다양한 조직 및 기관의 세포는 동일한 유전자 정보를 가지고 있지만, 각 세포 유형에 따른 특이적인 유전자 발현양상으로 인하여 그 기능과 형태에서 큰 차이가 있으며, 이는 조직 특이적인 전사인자의 작용, DNA 메틸화(methylation), 히스톤 변형(histone modification), 세포 외 신호등이 복잡하게 작용하여 일어납니다. 그러나, 포도당대사를 통한 에너지 획득, 세포외소포를 통한 신호전달 방식은 암세포뿐만 아니라 생체내 모든 세포에서 일어나는 보편적 현상으로 전립선암외에 다른 암에서도 적용이 된다고 생각하며, 본 연구자에 의해 진행되고 있는 악성중피종에서도 동일한 연구 결과를 보이고 있습니다.

Q. 이 연구가 암 치료에 어떤 도움이 될 수 있을까요?

A. 종양악성화 과정에서 세포외소포를 통한 신호전달의 차단 기술 개발은 암진행을 막는 치료제 개발의 표적이 되고 있습니다. 세포 간 소통을 위한 자연적 기능 외에도 종양 세포의 발암성 변화는 세포외소포 내부의 핵산 함량 및 표면 발암성 분자의 변화를 동반하고 있어, 종양의 발생 및 발달을 반영하는 중요한 정보를 제공할 뿐만 아니라, 암 진단, 치료 및 예후를 위한 바이오마커로 활용될 수 있는 가능성을 제시합니다. 또한, 세포외소포는 DNase나 RNase와 같은 효소에 의한 분해로부터 내용물을 보호할 수 있는 지질 이중층 구조로 인해 혈액 순환 과정에서의 안정성과 생체내 표적화 능력으로 인한 치료 결과의 개선이 가능하여 표적치료제 전달을 위한 새로운 플랫폼을 제공하는 장점을 지녀 전임상 및 임상 연구에서 이용되고 있습니다.

Q. 마지막으로, 연구자로서 기억에 남는 에피소드나 연구하시면서 가장 놀라웠던 순간 또는 하고 싶은 말씀 있으신가요?

A. SCI저널에 제 1저자로 투고하여 처음 accept 통지를 받았던 날을 연구자로서의 가장 보람된 순간으로 기억에 남습니다. 또한, 제가 연구자로서 드리고 싶은 말씀은, apoptosis와 세포외소포는 각각 독립적이라기보다는 서로 긴밀하게 연계된 생물학적 현상이며, 이를 통합적으로 이해하려는 다학제 연구가 필수적이라는 점입니다. 이를 통해 세포 사멸과 신호 전달의 미시적 기전에서부터 개체 수준의 조직 항상성 유지 및 질병 치료 전략 개발에 이르는 폭넓은 통찰을 얻을 수 있습니다. 앞으로도 계속해서 이 두 분야의 경계를 넘나드는 연구가 활발해져 우리 삶에 긍정적 변화를 가져오길 소망합니다.

이윤진 교수 연구팀의 이번 논문은 2025년 국제학술지 Molecular & Cellular Proteomics 에 게재되었으며, 암세포 간 대사 협력 구조를 밝힌 선도적 연구로 평가받고 있다.